Middel in zicht

Mens & Lichaam   – oktober 2011

 

De lange zoektocht naar medicijnen tegen erfelijke spierziekten

Voor de meeste erfelijke spieraandoeningen bestond lange tijd geen medicijn. Nieuwe ontwikkelingen geven hoop aan patiënten met de ziekte van Duchenne. Ze wachten in spanning af. Zal het middel voor hen op tijd komen?

 

Tekst: Jop de Vrieze

 

‘Ik weet het nog goed. Het was 14 november 1996. Ik was net afgestudeerd maar had nog geen baan. Ik was alleen thuis en lag vermoeid op bed, een beetje depri. Toen begon het nieuwsbulletin op de radio. Hoorde ik het goed? Zeiden ze iets over een medicijn tegen de ziekte van Pompe? Tegen mijn ziekte? Ik wachtte een half uur tot het volgende bulletin. Ja, ze zeiden het weer. Het ging om testen op proefdieren, maar wat klonk het hoopgevend. Diezelfde middag interviewde een televisieploeg van de NOS me voor een item over de ontdekking dat het Nederlandse bedrijf Pharming had gedaan. Vanaf dat moment volgde ik de medicijnontwikkeling op de voet, ook toen het Amerikaanse bedrijf Genzyme het medicijn ging produceren. Zes jaar later kreeg ik bij hoge uitzondering als een van de eersten, nog voor de officiële goedkeuring, het medicijn dat mijn spierziekte een halt toebracht.’

 

Spieren worden slap

Geboeid luistert Dennis van der Ploeg naar het verhaal van Maryze Schoneveld van der Linde. Op uitnodiging van Quest zitten ze samen aan een tafeltje, beiden in hun rolstoel. Van der Ploeg heeft Duchenne spierdystrofie, Schoneveld van der Linde de ziekte van Pompe. Dat zijn twee zeldzame, erfelijke aandoeningen die langzaam maar zeker al je spieren verlammen. Uiteindelijk kun je niet meer ademen en begeeft ook je hart het. Dat nieuwsbericht van 1996 leidde tot het middel Myozyme, dat in 2006 op de markt kwam, Schoneveld van der Linde kreeg het toen al meer dan vijf  jaar, omdat haar situatie nijpend was en langer wachten waarschijnlijk haar dood had betekend. Myozyme geneest de ziekte niet, maar kan stabilisering, verbetering of herstel brengen. Schoneveld van der Linde krijgt het één keer per twee weken via een infuus toegediend. Dat duurt vijf uur. Maar dat is het waard. Vroeger moest ze 24 uur per dag worden beademd. Nu hoeft ze tijdens het gesprek alleen af en toe een teug uit het beademingsapparaat te nemen. En ze is hier zelf heen gereden, in haar aangepaste bus. Via de achterkant rijdt ze haar rolstoel zo naar de bestuurdersplek.

 

Middel wijzigt ziekte

Van der Ploeg kan daar vooralsnog alleen van dromen. Voor zijn ziekte, Duchenne, bestaat zo’n middel niet. Nog niet, want er is hoop: enkele farmaceutische bedrijven boeken veelbelovende resultaten met experimentele middelen. Een daarvan wordt ontwikkeld door Prosensa uit Leiden. Dat test een middel dat de ziekte niet geneest, maar dat het verloop ervan wel sterk zou vertragen. Duchenne-patiënten moeten het door een foutje in hun DNA doen zonder het eiwit dystrofine (een soort schokdemper, zie het kader ‘Duchenne & Pompe’). Helaas is het ondoenlijk om het DNA-foutje in elke spiercel van het lichaam te repareren, want dat zou het beste zijn. Maar onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) ontdekten hoe ze het probleem voor een deel kunnen oplossen. Zij maakten een soort moleculaire tape dat op het foute stukje DNA gaat zitten. Dat stukje doet dan niet meer mee bij de productie van dystrofine. Het gevolg is dat de patiënt dan wel dystrofine kan maken, maar die is net even anders opgebouwd dan de dystrofine van gezonde mensen. Het is, alsof de duivel ermee speelt, een vorm van dystrofine die je ook vindt bij patiënten met een andere spierziekte: de ziekte van Becker. Als je die hebt, word je nog steeds sneller moe dan mensen met gezonde spieren, en kan je ook in een rolstoel terecht komen. Maar dat gebeurt niet altijd en meestal op veel latere leeftijd dan bij Duchenne, en in sommige gevallen zijn er zo weinig klachten dat de ziekte van Becker niet eens ontdekt wordt. Toch lijkt het onlogisch om de ene ziekte te vervangen door de andere. Annemieke Aartsma-Rus van het LUMC werkt samen met de onderzoekers van Prosensa aan het medicijn. ‘Een betere optie is er nog niet. Voor mensen met Duchenne is het al heel wat als hun ziekte zo wordt vertraagd dat ze verder vooruit kunnen kijken dan een paar jaar.’ Van der Ploeg kan dat beamen. ‘Als mijn ziekte zou stabiliseren… Dan zou ik een heel groot feest geven.’

 

Nog geen feest

Maar het is nog lang niet zeker dat dat feest ervan zal komen. De eerste testen die Prosensa afgelopen jaar uitvoerde bij jongetjes met Duchenne gaven goede resultaten, maar dat garandeert niets. Twaalf jongens met Duchenne die nog konden lopen kregen het middel in eerste instantie drie maanden lang. Zij begonnen inderdaad het eiwit dystrofine weer aan te maken. Om aan te tonen of dat ook effect had, moesten ze zes minuten heen en weer lopen tussen twee pionnen. Op deze looptest presteerden ze gemiddeld zelfs iets beter dan drie maanden eerder. Aartsma-Rus: ‘Maar dat zou ook een placebo-effect kunnen zijn. De kinderen en hun ouders willen ongelofelijk graag dat het middel werkt en geloven daar ook in.’ Een groot farmaceutisch bedrijf, GSK, ging samenwerken met Prosensa en is begonnen met een groot onderzoek met 180 kinderen. Eind 2012 is dat onderzoek hopelijk klaar. Twee derde van hen krijgt het middel, één derde een placebo. Zo’n test gebeurt met alle experimentele medicijnen. Tachtig procent daarvan valt in deze ontwikkelingsfase nog af. Bij een positief resultaat zal Prosensa een aanvraag voor goedkeuring indienen bij de Europese en Amerikaanse autoriteiten. Meestal duurt zo’n procedure ook nog maanden.

 

Oorzaak varieert

Maar zelfs als dan groen licht voor het middel wordt gegeven, is Van der Ploeg nog nergens zeker van. Om een paar redenen. Omdat hij in een rolstoel zit, kan het zijn dat zijn lichaam het medicijn anders opneemt en verwerkt dan de kinderen die nog kunnen lopen. Want het medicijn bereikt de spieren via het bloed en komt bij verlamde spieren misschien minder goed aan dan bij actieve spieren. Daarom test Prosensa het middel nu ook bij kinderen die al in een rolstoel zitten.

Daarnaast zal het middel, als het de testen doorstaat, maar voor dertien procent van alle Duchennepatiënten geschikt zijn. Het DNA-foutje kan op verschillende plekken zitten. Bij Van der Ploeg zit de fout op een plek waar Prosensa weer een ander medicijn voor ontwikkelt. Maar dat is nog niet zo ver als het eerste middel dat nu bij die 180 kinderen wordt getest, en zal hoe dan ook nog langer op zich laten wachten.

Hoe lang? Aartsma-Rus hoopt op goedkeuring voor het eerste middel binnen vijf jaar. Waarschijnlijk zal het daarna nog zeker twee jaar duren voor er medicijnen voor de andere varianten beschikbaar komen. Als alles meezit, en er bijvoorbeeld geen bijwerkingen optreden die bij het eerste medicijn achterwege bleven. Zeven jaar is lang bij Duchenne. Van der Ploeg kan nu zijn handen nog redelijk bewegen en hoeft nog niet beademd te worden. Daarmee is hij al later dan gemiddeld bij Duchenne. Elke maand telt. Hij studeert Media Informatie en Communicatie aan de Hogeschool van Amsterdam en zou graag in de televisiewereld gaan werken. Maar als hij zijn eigen rolstoel niet meer kan bedienen, zit dat er niet meer in. Zou hij een medicijn innemen dat nog niet is goedgekeurd? Van der Ploeg denkt niet lang na. ‘Als het enigszins veilig is, zeker. Nu ik nog kan wat ik nu kan, wil verder leven, zo lang mogelijk. Zolang ik nog geen kasplantje ben, wacht ik met smart op een medicijn.’

 

redactie@quest.nl

 

Meer info:

www.duchenne.nl: site van het Duchenne Parent Project, dat kennis over de ziekte verspreidt.

www.prosensa.com: site van Prosensa dat middelen tegen Duchenne ontwikkelt.

tinyurl.com/schoneveld: Patient Centered Solutions, het consultancybureau patiëntenbelangen van Maryze Schoneveld van der Linde.

tinyurl.com/ZiektePompe: Nederlandstalig deel van de internationale site over de ziekte van Pompe.

 

 

K A D E R S

 

Duchenne & Pompe

* Ziekte van Duchenne: komt bijna alleen bij jongens voor. Ongeveer één op de 3500 pasgeboren jongens heeft het. Patiënten belanden gemiddeld op hun 15de in een rolstoel, en worden gemiddeld 30 jaar oud. Oorzaak? Door een DNA-foutje maakt de patiënt geen dystrofine, een eiwit dat als een soort schokdemper bij spierbewegingen dient. De spiercellen beschadigen daardoor snel, en functioneren niet meer.

* Ziekte van Pompe: treft mannen en vrouwen, ongeveer één op de 40.000 mensen hebben het. Er zijn verschillende varianten, variërend van zeer agressief bij jonggeborenen tot langzaam verergerend bij volwassenen. Oorzaak? Door een DNA-fout maken patiënten geen alfa-glucosidase, een enzym dat in de spieren opgeslagen suikers afbreekt. De suikers hopen zich daardoor op en verstoppen de spiercellen, waardoor ze hun werk niet goed kunnen doen.

 

 

Middel voor de rechter

Woedend waren de ouders van 2 Nederlandse jongetjes met Duchenne. De 15-jarige Brent en 12-jarige Esra deden mee aan een onderzoek van het Amerikaanse bedrijf Genzyme naar het middel Ataluren, tegen een specifieke vorm van Duchenne. Volgens de ouders werkte het middel. Maar omdat dit uit de studie niet bleek, brak de fabrikant het onderzoek in maart 2010 af. De deelnemers kregen geen onderzoeksmedicijn meer. Daarna ging de situatie van de 2 Nederlandse kinderen achteruit. De ouders probeerden een behandeling af te dwingen via de rechter, zonder succes. In de VS krijgen verschillende deelnemers het middel wel weer toegediend.

 

 

Fabrikant krijgt belastingvoordeel

Had je een zeldzame ziekte, dan had je pech. Zo was lang de situatie. Tot begin jaren 80 Amerikaanse ouders van kinderen met zulke aandoeningen de koppen bij elkaar staken. Inspirator was Abbey Meyers. Haar zoon leed aan het syndroom van Gilles de la Tourette. Ze begon te lobbyen bij haar regering en had in 1983 succes: er kwam een Orphan Drug Act. Die wet moedigt farmaceutische bedrijven aan om medicijnen te ontwikkelen voor zeldzame ziektes. De bedrijven hoeven minder belasting te betalen. Ook mogen ze medicijnen tegen zeldzame ziektes 7 jaar exclusief te koop aanbieden tenzij er betere alternatieven zijn. Europa heeft sinds 2000 een vergelijkbare regeling. Die regelingen gaven een sterke prikkel aan de bedrijven, waardoor ze verschillende medicijnen ontwikkelden. De zoon van Meyers werd behandeld met zo’n middel.

 

 

 

Veertien lange jaren

Heet een middel een ‘veelbelovend medicijn’? Reken er dan maar op dat het nog lang niet klaar is. Gemiddeld duurt de ontwikkeling van een medicijn 14 jaar. Op het moment dat een bedrijf een stof heeft ontwikkeld die een medicijn kan worden, vraagt het een patent aan. Dat patent geeft 20 jaar het alleenrecht op de productie en verkoop van het medicijn. Maar de ontwikkeling moet dan nog beginnen. Eerst zijn er testen op dieren. Slagen die, dan zijn de gezonde vrijwilligers aan de beurt, meestal studenten met geldgebrek. Bij ziektes als kanker zijn het opgegeven patiënten die de medicijnen toegediend krijgen. In deze fase wordt de optimale dosis bepaald en gekeken welke bijwerkingen optreden. De volgende fase is een kleinschalige studie op patiënten. Zijn daarvan de resultaten goed, dan volgt een groot onderzoek waarin een deel van de patiënten het middel krijgt en de rest een placebo. De arts mag niet weten wie het middel krijgt en wie de placebo, om beïnvloeding te voorkomen. Scoort het middel ook nu, dan vraagt het bedrijf om goedkeuring bij bijvoorbeeld de Amerikaanse Food and Drug Administration of de European Medicines Agency. Meestal heeft het bedrijf dan nog 6 jaar om het uitgegeven geld terug te verdienen. Bijna 99 procent van de medicijnen haalt de eindstreep niet. Niet zo gek dus dat nieuwe medicijnen zo duur zijn.

 

 

Veilig maar verminkt

Eind 1957 kwam een nieuw kalmeringsmiddel op de markt, dat ook zou helpen tegen ochtendmisselijkheid. In Nederland en België heette het Softenon. Softenon was goedgekeurd op basis van goed onderzoek. Toch zorgde het voor verminkingen bij de ongeboren kinderen van zwangere gebruikers. Op hen was het middel niet getest. Softenon bleek de ontwikkeling van de foetus tussen dag 39 en 45 ernstig te kunnen verstoren, waardoor enige duizenden kinderen geboren werden met verminkte ledematen. Eind 1961 werd het middel van de markt gehaald. Sinds deze affaire houdt het medicijnonderzoek na toelating van het middel niet op. Zien de onderzoekers iets vreemds, dan grijpen ze direct in. Zo werd ontstekingsremmer Vioxx in 2004 van de markt gehaald. Het middel was al sinds 1999 op de markt, maar veroorzaakte ernstige hartproblemen.

 

 

 

Vlak voor de eindstreep

Deze middelen kwamen ver, maar sneuvelden vlak voor of vlak na de eindstreep:

 

– Rimonabant

Wat deed het? Rimonabant moest overgewicht gaan bestrijden door de vet- en suikerhuishouding te reguleren.

Wat gebeurde er? Het werd gepresenteerd als wondermiddel, goedgekeurd in Europa in september 2007, maar in oktober 2008 verboden vanwege een hoog risico op depressies. Minstens 5 gebruikers pleegden zelfmoord. In Amerika werd Rimonabant nooit toegelaten.

 

– Flibanserine

Wat deed het? Flibanserine moest de vrouwenviagra gaan worden door haar libido te vergroten. Een op de 10 vrouwen heeft wel eens last van een gebrek aan lust.

Wat gebeurde er? Uit grote onderzoeken kwam naar voren dat vrouwen meer tevreden waren over hun seksleven, maar niet dat hun seksuele verlangen toenam. 15 procent van de gebruikers had last van bijwerkingen zoals duizeligheid.

 

– De mannenprikpil

Wat deed het? Deze pil moest mannen tijdelijk onvruchtbaar maken, als tegenhanger voor de vrouwenpil.

Wat gebeurde er? De mannenprikpil is nog altijd een belofte. Allerlei bedrijven stortten zich de afgelopen decennia op de ontwikkeling van dit anticonceptiemiddel. Het Nederlandse Organon (nu MSD) stopte in 2006 met onderzoek naar een hormooncocktail. Het onderdrukken van spermaproductie blijkt een stuk moeilijker dan die van de eisprong.

 

Jopinie @ Twitter

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